Anzatax 30mg/5ml koncentratas inf.tirpalui 5 ml N1

Anzatax 30mg/5ml koncentratas inf.tirpalui 5 ml N1

Vaistinio preparato charakteristikų santrauka
1. vaistinio preparato pavadinimas
Anzatax 30 mg/5 ml koncentratas infuziniam tirpalui ruošti
Anzatax 150 mg/25 ml koncentratas infuziniam tirpalui ruošti
Anzatax 300 mg/50 ml koncentratas infuziniam tirpalui ruošti
2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis
Veiklioji vaisto medžiaga - paklitakselis. Viename koncentrato mililitre jo yra 6 mg, viename 5 ml flakone - 30 mg, viename 25 ml flakone - 150 mg, viename 50 ml flakone - 300 mg. Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje “Pagalbinės medžiagos”.
3. vaisto forma
Koncentratas infuziniam tirpalui ruošti.
Koncentrato išvaizda. Skaidrus, šiek tiek gelsvas, klampus tirpalas.
4. klinikinė informacija
4.1. Indikacijos
Kiaušidžių vėžys
Pirmaeilė chemoterapija. Anzataksu kartu su cisplatina gydoma tuo atveju, jeigu kiaušidžių vėžys yra progresavęs arba jeigu po pradinės operacijos likusio vėžinio auglio skersmuo yra didesnis negu 1 cm.
Antraeilė chemoterapija. Anzataksu gydomas metastazavęs kiaušidžių vėžys tuo atveju, jei gydymas įprastiniais medikamentais, tarp kurių buvo platinos preparatas, buvo neveiksmingas.
Krūtų vėžys
Anzataksu gydomas metastazavęs krūtų vėžys tuo atveju, jei įprastinis gydymas antraciklinais buvo neveiksmingas arba jei jie netinka.
Progresavęs nesmulkialąstis plaučių vėžys
Anzataksu ir cisplatina gydomas nesmulkialąstis plaučių vėžys, jeigu netinka chirurginis ir (arba) spindulinis gydymas.

4.2. Dozavimas ir vartojimo būdas
Pirminė kiaušidžių vėžio chemoterapija
Nors tiriamas ir kitoks dozavimas, tačiau šiuo metu rekomenduojama gydyti anzataksu kartu su cisplatina. Priklausomai nuo infuzijos trukmės galima gydyti vienu arba kitu toliau nurodytu būdu.
Krūtų arba antrinė kiaušidžių vėžio chemoterapija
Rekomenduojama kas 3 savaitės į veną per 3 valandas infuzuoti 175 mg/m2 kūno paviršiaus anzatakso dozę.
Progresavusio nesmulkialąsčio plaučių vėžio chemoterapija
Pradžioje rekomenduojama per 3 valandas į veną infuzuoti 175 mg/m2 kūno paviršiaus anzatakso dozę, po to infuzuoti 80 mg/m2 kūno paviršiaus cisplatinos dozę. Tokį gydymo kursą reikia kartoti kas 3 savaitės.
Tolesnė anzatakso dozė priklauso nuo to, kaip pacientas vaistą toleruoja. Kitos anzatakso dozės negalima infuzuoti tol, kol neutrofilų yra mažiau kaip 1500 ląstelių/mm3, trombocitų – mažiau kaip 100000 ląstelių/mm3. Jei pasireiškė sunki neutropenija (7 dienas iš eilės ar ilgiau neutrofilų yra mažiau negu 500 ląstelių/mm3) arba sunki periferinė neuropatija, vėlesnių gydymo kursų dozę reikia mažinti 20 proc. (žr. 4.4 skyrių “Atsargumo priemonės”).
Kad sumažėtų sunkios padidėjusio organizmo jautrumo reakcijos pasireiškimo galimybė, prieš anzatakso infuziją būtina premedikacija kortikosteroidais, antihistamininiais preparatais, t. y. H1 receptorių blokatoriais, ir H2 antagonistais (žr. lentelę).
Vaistas Vartojimo būdas ir dozė Vartojamo laikas Arba deksametazonas, arba prednisonas, arba prednisolonas Gerti 20 mg Gerti 120 mg Gerti 130 mg Likus maždaug 12 val. ir 6 val. iki anzatakso infuzijos Likus maždaug 12 val. ir 6 val. iki anzatakso infuzijos Likus maždaug 12 val. ir 6 val. iki anzatakso infuzijos Arba prometazinas, arba difenhidraminas, arba chlorfeniraminas Leisti į raumenis 50 mg Leisti į veną 50 mg Leisti į veną 10 mg Likus 60 min. iki anzatakso infuzijos Likus 30 – 60 min. iki anzatakso infuzijos Likus 30 – 60 min. iki anzatakso infuzijos Arba ranitidinas, arba cimetidinas Leisti į veną 50 mg Leisti į veną 300 mg Likus 30 – 60 min. iki anzatakso infuzijos Likus 30 – 60 min. iki anzatakso infuzijos

Anzatakso tirpalą reikia infuzuoti per intralinijinį filtrą, kurio membranos angelės yra ne didesnės kaip 0,22 mikronai (žr. 6.6 skyrių “Elgesio su vaistu taisyklės, vartojimo ir likučių naikinimo instrukcija”). Kad medikamento nepatektų šalia venos, infuzijos metu būtina atidžiai sekti, ar infuzijos vietoje neatsiranda infiltracijos.
4.3. Kontraindikacijos
Be to, anzatakso negalima infuzuoti pacientams, kurių organizme neutrofilų yra mažiau kaip 1500 ląstelių/mm3.
4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Anzataksas infuzuojamas gydytojui, turinčiam gydymo citostatikais patirtį, prižiūrint. Kadangi vaistas gali sukelti reikšmingą padidėjusio organizmo jautrumo reakciją, infuzijos metu būtina turėti palaikomojo gydymo įrangą.
Prieš anzatakso infuziją būtina premedikacija kortikosteroidais, antihistamininiais preparatais, t. y. H1 receptorių blokatoriais, bei H2 antagonistais (žr. 4.2 skyrių “Dozavimas ir vartojimo būdas”).
Gydant anzataksu ir cisplatina, iš pradžių reikia infuzuoti anzatakso, po to cisplatinos (žr. 4.5 skyrių “Sąveika su kitais vaistais bei kitokia sąveika”).
Jeigu premedikacija tinkama, reikšminga padidėjusio organizmo jautrumo reakcija, pasireiškianti dusuliu ir kraujospūdžio sumažėjimu, kuriuos būtina gydyti, angioneurozine edema bei išplitusia dilgėline, atsiranda mažiau negu 1 proc. pacientų. Pasireiškus sunkiai padidėjusio organizmo jautrumo reakcijai, anzatakso infuziją būtina tuoj pat nutraukti ir pradėti simptominį gydymą. Tokio paciento šiuo medikamentu vėl gydyti negalima.
Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (pirmiausiai neutropenija) yra toksinis poveikis, dėl kurio tenka riboti dozę. Būtina dažnai matuoti kraujo ląstelių kiekį. Kitos dozės negalima infuzuoti tol, kol neutrofilų yra mažiau kaip 1500 ląstelių/mm3, o trombocitų – mažiau kaip 100000 ląstelių/mm3.
Retais atvejais gali pasireikšti sunkus širdies laidumo sutrikimas. Jei gydant anzataksu atsiranda ženklus laidumo sutrikimas, jį būtina pradėti gydyti tinkamais vaistais, o tolesnių anzatakso dozių infuzijos metu reikia nepertraukimai sekti širdies veiklą.
Kai kuriems žmonėms paklitakselio infuzijos metu pasireiškė hipotenzija, hipertenzija ar bradikardija, tačiau simptomų dėl to dažniausiai neatsirado ir gydymo neprireikė. Rekomenduojama dažnai sekti gyvybines funkcijas, ypač pirmą anzatakso infuzijos valandą. Gydant nesmulkialąstę plaučių karcinomą, sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų atsirado dažniau, negu gydant krūties ar kiaušidžių karcinomą.
Dažnai galima periferinė neuropatija, tačiau sunkūs jos simptomai nebūdingi. Jeigu pasireiškia sunki neuropatija, tolesnių gydymo kursų metu rekomenduojama anzatakso dozę mažinti 20 proc. Nesmulkialąstį plaučių vėžį gydant paklitakseliu ir cisplatina, sunkus neurotoksinis poveikis pasireiškė dažniau, negu gydant tik paklitakseliu. Pirminės kiaušidžių vėžio chemoterapijos paklitakseliu, į veną infuzuotu per 3 val., ir cisplatina metu sunkus neurotoksinis poveikis pasireiškė dažniau, negu gydant ciklofosfamidu ir cisplatina.
Per 3 valandas infuzuotas anzataksas lengvu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams sunkesnio toksinio poveikio nesukėlė. Koks vaisto poveikis ligoniams, kuriems prieš infuziją yra sunki tulžies stazė, nežinoma. Vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų nepakankamumu sergantiems pacientams ilgesnės infuzijos metu gali pasireikšti stipresnis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas.
Sunkiu kepenų nepakankamumu sergančių žmonių anzataksu gydyti nerekomenduojama.
1 ml anzatakso koncentrato yra 396 mg etanolio, galinčio daryti poveikį centrinei nervų sistemai ar kitiems organams.
Būtina imtis specialių atsargumo priemonių, kad vaisto nepatektų į arteriją, kadangi lokalaus toleravimo tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog medikamento suleidus į arteriją pasireiškia sunki audinių reakcija.
Antibiotikais negydomiems pacientams retais atvejais pasireikšdavo pseudomembraninis kolitas. Jei gydymo anzataksu metu prasideda nepraeinantis viduriavimas, reikia nustatyti, ar nėra minėtos komplikacijos.
Gydymas anzataksu ir plaučių radioterapija (nepriklausomai nuo to, kuri procedūra atliekama pirmiau) gali skatinti intersticinio pneumonito pasireiškimą.
4.5. Sąveika su kitais vaistais ir kitokia sąveika
Cisplatina Anzatakso rekomenduojama infuzuoti prieš cisplatiną. Taip infuzuojamo paklitakselio saugumas yra toks pat, kaip ir monoterapijos metu. Anzatakso infuzavus po cisplatinos, stipriau slopinama kaulų čiulpų funkcija ir apie 20 proc. sumažėja paklitakselio klirensas.

Kepenyse metabolizuojami preparatai Medikamentai, kurie metabolizuojami kepenyse, gali slopinti paklitakselio metabolizmą, todėl jų kartu su šiuo preparatu reikia vartoti atsargiai. Paklitakselio metabolizmą iš dalies katalizuoja citochromo P 450 (CYP 450) izofermentai CYP2C8 ir CYP3A4 (žr. 5.2 skyrių “Farmakokinetika”). Klinikinių tyrimų rezultatai rodo, jog žmogaus organizme svarbiausias vaisto metabolizmo būdas yra nuo CYP2C8 priklausomas paklitakselio metabolizavimas į 6 a hidroksipaklitakselį. Remiantis šiuolaikinių tyrimų duomenimis, galima daryti išvadą, kad klinikai reikšmingos paklitakselio ir kitų CYP2C8 substratų sąveikos neturėtų pasireikšti. Stipriai CYP3A4 slopinantis medikamentas ketokonazolis kartu vartojamo paklitakselio eliminacijos pacientų organizme nelėtina, todėl kartu vartojamų šių vaistų dozių keisti nereikia. Apie galimą paklitakselio ir kitų CYP3A4 substratų ar inhibitorių sąveiką duomenų yra mažai, todėl jais kartu su paklitakseliu reikia gydyti atsargiai.
4.6. Nėštumas ir žindymas
Duomenų apie nėščių moterų gydymą paklitakseliu nėra. Tyrimų metu gyvūnų vislumui medikamentas darė toksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių “Ikiklinikinių vaisto saugumo tyrimų duomenys”). Koks pavojus galimas žmogui, nežinoma.
Nėščias moteris anzataksu gydyti draudžiama.
Ar paklitakselio patenka į motinos pieną, nežinoma. Žindyvėms anzatakso vartoti negalima. Medikamentu gydomoms moterims kūdikio maitinimą krūtimi būtina nutraukti.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Anzatakso poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus nepastebėta, tačiau negalima pamiršti, jog vaisto sudėtyje yra etanolio (žr. 4.4 skyrių “Atsargumo priemonės” ir 6.1 skyrių “Pagalbinės medžiagos”).
4.8. Nepageidaujamas poveikis
Kol nepateikta kitokių duomenų, galima teigti, jog šalutinio anzatakso poveikio, atsirandančio gydant kiaušidžių, krūties ar nesmulkialąstę plaučių karcinomą, dažnis ir sunkumas dažniausiai yra toks pat. Nuo amžiaus toksinis poveikis nepriklauso.

Infekcija ir infestacija 24 proc. anzataksu gydomų ligonių organizme atsiranda infekcija. III fazės klinikinių tyrimų metu ligonių, kuriems reikiama dozė buvo infuzuojama rekomenduojamais intervalais, grupėje du žmonės nuo prasidėjusios infekcinės ligos mirė.

Gerybinis arba piktybinis auglys Ne III fazės klinikinių tyrimų metu labai retais atvejais pasireikšdavo ūminė mieloleukozė ar mielodisplazinis sindromas.
Kraujas ir limfa
Dažniausiai pasireiškiantis ženklus šalutinis poveikis yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas.
Neutropenija. Sunki neutropenija (neutrofilų kiekis tampa mažesnis negu 500 ląstelių/ mm3) pasireiškia 28 proc. paklitakseliu gydomų ligonių, tačiau su karščiavimo priepuoliais ji nebūdavo susijusi. Sunki, išsilaikanti ne trumpiau kaip 7 paras neutropenija atsirado tik 1 proc. pacientų.
Trombocitopenija. Ji pasireiškė 11 proc. ligonių. 3 proc. iš jų gydymo laikotarpiu mažiausiai vieną kartą trombocitų kiekis tapo mažesnis negu 50000 ląstelių/mm3.
Anemija. Ji pasireiškė 64 proc. žmonių, tačiau sunki (hemoglobino koncentracija buvo mažesnė negu 8 g/dl, arba maženė negu 80 g/l, arba mažesnė negu 5 mmol/l) buvo tik 6 proc. pacientų. Anemijos pasireiškimo dažnis ir sunkumas priklauso nuo hemoglobino kiekio kraujyje prieš gydymą.
Anzatakso dozę infuzuojant per 3 valandas, mieloidinio audinio funkcijos slopinimas pasireiškia rečiau ir būna silpnesnis, negu infuzuojant per 24 valandas. Kiaušidžių vėžio pirminės chemoterapijos metu iš pradžių infuzavus 135 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio dozę per 24 valandas, o po to infuzavus cisplatinos, pasireiškė stipresnis mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, negu pradžioje infuzavus 175 mg/m2 kūno paviršiaus anzatakso dozę per 3 valandas, o po to infuzavus cisplatinos, tačiau dėl to komplikacijų nepadažnėjo.

Imuninė sistema Galima sunki padidėjusio organizmo jautrumo reakcija, galinti pasireikšti hipotenzija, kurią būtina gydyti, angioneurozine edema, kvėpavimo distresu, kurio metu būtina vartoti bronchų plečiamųjų preparatų, arba generalizuota urtikarija. Dviem pacientams (mažiau negu 1 proc.) ji buvo mirtina. 34 proc. ligonių (17 proc. visų gydymo ciklų) atsirado silpna padidėjusio organizmo jautrumo reakcija, daugiausiai paraudimas ir išbėrimas, kurių gydyti nereikėjo, gydymo vaistu dėl to nutraukti irgi neprireikė.

Nervų sistema Gydant per 3 valandas infuzuojama 175 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio doze ir cisplatina, toksinis poveikis nervų sistemai, daugiausiai periferinė neuropatija, atsirado daug dažniau ir buvo daug sunkesnė (neurotoksinis poveikis atsirado 85 proc. pacientų, 15 proc. jų jis buvo sunkus), negu gydant per 24 valandas infuzuojama 135 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio doze ir cisplatina (periferinė neuropatija atsirado 25 proc. pacientų, 3 proc. jų ji buvo sunki).
Gydant kiaušidžių ir nesmulkialąstį plaučių vėžį per 3 valandas infuzuojama 175 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio doze ir cisplatina, toksinis poveikis nervų sistemai pasireiškė šiek tiek dažniau. Periferinė neuropatija gali atsirasti po pirmo gydymo kurso ir sunkėti po kartotinių kursų. Trims pacientams dėl periferinės neuropatijos gydymą paklitakseliu reikėjo nutraukti. Gydymą paklitakseliu nutraukus, jutimų pažeidimo simptomai per kelis mėnesius palengvėja arba išnyksta. Dėl neuropatijos, kurią sukėlė anksčiau vartoti kiti medikamentai, gydyti anzataksu nedraudžiama. Paklitakseliu gydant neklinikinių tyrimų metu, kai kuriems ligoniams pasireiškė didieji epilepsijos priepuoliai, encefalopatija, nedidelį distalinių raumenų silpnumą sukėlusi motorinių nervų neuropatiją, paralyžinį žarnų nepraeinamumą ir ortostatinę hipotenziją sukėlusi vegetacinių nervų neuropatija.

Akys Gali atsirasti regos sutrikimas ir (arba) regos nervo pažeidimas (t. y. mirgančioji skotoma), ypač gydant didesne, negu rekomenduojama, doze. Toks poveikis paprastai yra laikinas.

Ausys ir labirintas Itin retais atvejais gali pasireikšti toksinis poveikis klausai (apkurtimas, spengimas ausyse), kuris gali būti susijęs su neuropatija bei sergama ar persirgta gretutine liga.
Širdies ir kraujagyslių sistema
22 proc. pacientų pasireiškė hipotenzija, 5 proc.– bradikardija. Paprastai šie pokyčiai būdavo lengvi, gydyti nereikėdavo.
Klinikinių tyrimų metu 17 proc. ligonių atsirado EKG pokyčių. Daugumai jų aiškaus ryšio tarp paklitakselio vartojimo ir EKG pokyčių nenustatyta. Pokyčiai buvo klinikai nereikšmingi arba mažai reikšmingi.
Vienam (mažiau kaip 1 proc. ligonių) paklitakseliu gydomam pacientui pasireiškė hipertenzija, dviem (mažiau kaip 1 proc. ligonių) sunki trombozės komplikacija (rankos trombozė ir tromboflebitas). Mažiau negu 1 proc. ligonių atsirado sunki širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacija: vienam pacientui - su sepsiniu šoku susijusi hipotenzija, kitam - su karščiavimu susijusi kardiomiopatija ir tachikardija. Ankstesnių klinikinių tyrimų metu, medikamento infuzuojant įvairia tvarka, 2 proc. pacientų pasireiškė sunkus širdies ir kraujagyslių sistemos veiklos sutrikimas (besimptomė skilvelių tachikardija, tachikardija su bigeminija, atrioventrikulinė blokada, sinkopė), kuris galėjo būti susijęs su paklitakselio poveikiu. Ligoniams, sergantiems nesmulkialąste plaučių karcinoma toks poveikis pasireiškė daug dažniau (žr. 4.4 skyrių “Atsargumo priemonės”).
Pavieniais atvejais ištikdavo miokardo infarktas. Kai kuriems ligoniams, daugiausiai gydomiems ir kitokiais chemoterapiniais preparatais, ypač antraciklinais, pasireiškė širdies nepakankamumas.

Kvėpavimo organai, krūtinė, mediastinumas Kai kuriems ligoniams, gydymo paklitakseliu metu švitintiems radioaktyviaisiais spinduliais, pasireiškė radiacinis pneumonitas.

Virškinimo traktas Šalutinis poveikis virškinimo traktui paprastai būdavo lengvas arba vidutinio sunkumo. Pykinimas ar vėmimas pasireiškė 43 proc., viduriavimas – 28 proc., mukozitas – 18 proc. pacientų. Kai kuriems iš nerandomizuotuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių medikamentu gydytų ligonių atsirado ir kitoks poveikis: žarnų obstrukcija, perforacija bei kolitas (atsiradęs dėl mezenterinės trombozės, įskaitant išemiją). Retais atvejais galimas pseudomembraninis kolitas (žr. 4.4 skyrių “Atsargumo priemonės”).

Kepenys, tulžies organai Buvo kepenų nekrozės ir kepenų encefalopatijos atvejų. 5 proc. ligonių kraujyje labai padidėjo aspartato aminotransferazės kiekis (daugiau negu 5 kartus viršijo normą), 4 proc. pacientų padaugėjo šarminės fosfatazės, mažiau negu 1 proc. - bilirubino.

Oda ir poodinis audinys Beveik visiems ligoniams pasireiškė alopecija.
Kai kuriems pacientams atsirado trumpalaikių nedidelių nagų ir odos pokyčių. Ne III fazės klinikinių tyrimų metu paklitakseliu gydytiems ligoniams pavieniais atvejais atsirado odos pokyčių, susijusių su radioterapijos atnaujinimu.
Labai retais atvejais gali pasireikši Stivenso ir Džonsono sindromas, epidermolizė ar daugiaformė eritema (tam įtakos gali turėti ir gretutiniai veiksniai).
Pavieniais atvejais galimas eksfoliacinis dermatitas.
Griaučių ir raumenų sistema, jungiamasis audinys, kaulai
60 proc. ligonių pasireiškė artralgija ar mialgija, 13 proc. jų toks poveikis buvo sunkus.
Injekcijos vieta
Galima reakcija injekcijos vietoje: edema, skausmas, paraudimas, sukietėjimas. Jeigu medikamento patenka šalia venos, galimas celiulitas. Buvo odos išbėrimo ir (arba) lupimosi, kartais susijusio su ekstravazacija, atvejų. Gali pakisti odos spalva. Pavieniais atvejais ekstravazacijos vietos reakcija atsinaujino medikamento suleidus į kitą vietą. Specifinis ekstravazacijos sukeltų pokyčių gydymo būdas nežinomas.
4.9. Perdozavimas
Priešnuodžio anzataksui nėra. Vaisto perdozavus, svarbiausios galimos komplikacijos yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, periferinė neuropatija ir mukozitas.
5. farmakologinės savybės
5.1. Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė: priešvėžinis preparatas, taksenas. ATC kodas: L01C D01
Paklitakselis yra naujas vaistas, trikdantis mikrovamzdelių funkciją. Jis skatina tubulino dimerų grupavimąsi į mikrovamzdelius ir stabilizuoja juos, stabdydamas depolimerizaciją . Dėl sukeltos stabilizacijos sutrinka normali mikrovamzdelių tinklo dinaminė reorganizacija, kuri būtina gyvybinėms ląstelės funkcijoms interfazės ir mitozės metu. Be to, paklitakselis lemia nenormalų mikrovamzdelių išsidėstymą ar jų pluoštelių atsiradimą ląstelės ciklo metu bei dauginių žvaigždžių (astrosferų) atsiradimą iš mikrovamzdelių mitozės metu.
Paklitakselio, vartojamo kiaušidžių vėžio pirminės chemoterapijos metu, saugumas ir veiksmingumas nustatinėtas dviem plačiais randomizuotais kontroliniais tyrimais. Tyrimų rezultatai buvo lyginami su 750 mg/m2 kūno paviršiaus ciklofosfamido dozės, vartojamos kartu su 75 mg/m2 kūno paviršiaus cisplatinos doze, veiksmingumu ir saugumu. Intergroup tyrime (B-MS CA 139 - 209) dalyvavo daugiau kaip 650 pacienčių, sergančių IIb-c, III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu. Joms skirti ne daugiau kaip 9 gydymo paklitakseliu ciklai: vienai grupei ligonių iš pradžių per 3 valandas infuzuota 175 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio dozė, po to infuzuota 75 mg/m2 kūno paviršiaus cisplatinos dozė, kita grupė buvo kontrolinė. Kitame plačiame tyrime (GOG-111/B-MS CA 139 - 022) dalyvavo daugiau negu 400 pacienčių, kurios sirgo III arba IV stadijos pirminiu kiaušidžių vėžiu ir kurioms po operacijos likusio vėžinio auglio skersmuo buvo didesnis negu 1 cm arba kurioms buvo tolimųjų metastazių. Ligonėms buvo skirti ne daugiau kaip 6 gydymo kursai. Vienai grupei pacienčių pradžioje per 24 valandas buvo infuzuota 135 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio dozė, po to infuzuota 75 mg/m2 kūno paviršiaus cisplatinos dozė, kita moterų grupė buvo kontrolinė (pacientės buvo gydytos įprastiniu būdu). Tiek vieno, tiek kito tyrimo metu paklitakseliu ir cisplatina gydytų ligonių reakcijos į gydymą dažnis buvo daug didesnis, ligos progresavimas vėlesnis, išgyvenimo laikotarpis ilgesnis negu įprastiniu būdu gydytų pacienčių.
Progresavusiu kiaušidžių vėžiu sergančioms ligonėms, gydytoms per 3 valandas infuzuojamu paklitakseliu ir cisplatina, neurotoksinis poveikis pasireiškė daug dažniau, o mieloidinio audinio funkcijos slopinimas rečiau negu ciklofosfamidu ir cisplatina gydytoms pacientėms. Dviejų III fazės tyrimų metu ligoniams, sergantiems labai progresavusia nesmulkialąste plaučių karcinoma, pradžioje buvo infuzuojama 175 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio dozė, po to – 80 mg/m2 kūno paviršiaus cisplatinos dozė (paklitakseliu gydyti 367 pacientai). Abu tyrimai buvo randomizuoti. Vieno tyrimo metu kontrolinės grupės, kurioje buvo 367 tiriamieji, pacientams buvo infuzuota 100 mg/m2 kūno paviršiaus cisplatinos dozė, kito tyrimo metu – iš pradžių 100 mg/m2 kūno paviršiaus tenipozido, po to - 80 mg/m2 kūno paviršiaus cisplatinos dozė. Abiejų tyrimų rezultatai buvo panašūs. Reikšmingo paklitakseliu gydytų ir kontrolinės grupės pacientų mirštamumo ir svarbiausių gydymo pasekmių (paklitakseliu gydytų ligonių vidutinė išgyvenimo trukmė buvo atitinkamai 8,1 mėn. ir 9,5 mėn., kontrolinės grupės pacientų - 8,6 mėn. ir 9,9 mėn.) skirtumo nebuvo. Laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, irgi daug nesiskyrė. Atsižvelgiant į klinikinę reakciją, gydymo paklitakseliu nauda buvo ženkli. Gyvenimo kokybės tyrimų rezultatai rodo, jog gydant paklitakseliu ir cisplatina rečiau atsiranda apetito stoka, tačiau dažniau pasireiškia periferinė neuropatija (p < 0,008).
5.2. Farmakokinetinės savybės
Į veną suleisto paklitakselio koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje yra dvifazis.
Nustatinėta per 3 valandas arba per 24 valandas infuzuotų 135 mg/m2 ir 175 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio dozių farmakokinetika. Vidutinis galutinės pusinės eliminacijos laikas buvo 3 – 52,7 val., vidutinis bendras klirensas (apskaičiuotas ne pagal skyrinį farmakokinetikos modelį) – 11,6 - 24 l/val./m2. Jeigu koncentracija kraujo plazmoje didesnė, bendras organizmo klirensas yra mažesnis. Vidutinis pasiskirstymo tūris dinaminės pusiausvyros (Steady state) metu yra 198 - 688 l/m2, vadinasi, vaistas plačiai pasiskirsto už kraujagyslių ir (arba) prisijungia prie audinių. Didinant per 3 valandas infuzuojamą dozę, farmakokinetika tampa nelinijinė. Padidinus ją 30 proc. (nuo 135 mg/m2 iki 175 mg/m2 kūno paviršiaus), didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) padidėja 75 proc., plotas po koncentracijos kreive (AUC 0-¥) – 81 proc.
Sisteminis paklitakselio pasiskirstymas žmogaus organizme kinta nedaug. Kad dauginių gydymo kursų metu medikamentas kauptųsi organizme, duomenų nėra. Tyrimų in vitro rezultatai rodo, jog prie kraujo serumo baltymų jungiasi 89 - 98 proc. paklitakselio. Cimetidinas, ranitidinas, deksametasonas ar difenhidraminas įtakos paklitakselio jungimuisi prie baltymų nedaro.
Paklitakselio pasiskirstymas žmogaus organizme galutinai neištirtas. Nepakitusio vaisto su šlapimu išsiskiria vidutiniškai 1,3 - 12,6 proc. dozės, vadinasi, svarbus yra ne inkstų klirensas. Svarbiausieji paklitakselio eliminacijos būdai gali būti metabolizmas kepenyse ir tulžies klirensas. Paklitakselis visų pirma metabolizuojamas veikiant citochromo P 450 fermentams. Pavartojus radioaktyviu izotopu žymėto paklitakselio preparato, vidutiniškai 26 proc. radioaktyvios dozės išsiskyrė su išmatomis 6 a-hidroksipaklitakselio, 2 proc. - 3’p-hidroksipaklitakselio ir 6 proc. – 6 a 3’-p-dihidroksipaklitakselio pavidalu. 6 a-hidroksipaklitakselio atsiradimą katalizuoja CYP2C8, 3’p-hidroksipaklitakselio - CYP3A4, 6 a-3’p--dihidroksipaklitakselio - CYP2C8 ir CYP3A4.
Kokią įtaką per 3 valandas infuzuoto paklitakselio eliminacijai daro inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumas, netirta. Hemodializuojamų ligonių organizme per 3 valandas infuzuotos 135 mg/m2 kūno paviršiaus paklitakselio dozės farmakokinetikos parametrai buvo tokie pat kaip nedializuojamų.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Prieš poravimąsi arba jo metu pavartotas paklitakselis sutrikdė žiurkių patinų ir patelių vaisingumą. Preparatas mažino vaisingumą ir vislumą, sukėlė toksinį poveikį embrionui ir vaisiui.
Ar medikamentas gali sukelti kancerogeninį poveikį nežinoma, nes netirta. Vis dėlto, atsižvelgiant į paklitakselio veikimo būdą, galima daryti išvadą, jog jis gali sukelti kancerogeninį ir genotoksinį poveikį. Tyrimų in vitro ir in vivo su žinduolių sistemomis metu paklitakselis darė mutagenį poveikį.
6. farmacinė informacija
6.1. Pagalbinės medžiagos
Etanolis, makrogolglicerolio ricinoleatas ir citrinų rūgštis.
6.2. Nesuderinamumas
Makrogolglicerolio ricinoleatas gali sukelti di-(2-etilheksil)ftalato išsiskyrimą iš plastmasinių polivinilchloridinių indų (išskiriamas kiekis didėja priklausomai nuo lietimosi trukmės ir polioksilinto ricinos aliejaus koncentracijos dydžio). Vadinasi, anzataksą reikia laikyti induose ir infuzuoti infuzijų sistema, kurioje nėra polivinilchlorido, pvz., pagamintuose iš stiklo, polipropileno ar poliolefino.
6.3. Tinkamumo laikas
Koncentrato tinkamumo laikas - 2 metai.
Atskiesto koncentrato, laikomo ne didesnėje kaip 25 C temperatūroje, jei apšvietimas normalus, cheminės ir fizinės savybės nekinta 72 valandas. Kad į atskiestą tirpalą nepatektų infekcija, jį reikėtų infuzuoti nedelsiant. Jeigu tirpalas tuoj pat neinfuzuojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę atsako medikas, tačiau ilgiau negu 24 valandas 2 – 8 C temperatūroje laikyti negalima, nebent aseptinės skiedimo sąlygos būtų kontroliuojamos ir validuotos.
Pradėtų vartoti 25 ml (150 mg) ir 50 ml (300 mg) flakonų, laikomų mažesnėje nei 25 C temperatūroje, tamsioje vietoje, tinkamumo laikas yra 28 paros. 5 ml (30 mg) flakonų koncentratas tinka vartoti vieną kartą.
6.4. Specialios laikymo sąlygos
Anzatakso flakonus reikia laikyti ne didesnėje kaip 25 C temperatūroje, gamintojo dėžutėje (vaistą būtina saugoti nuo šviesos). Užšaldymas preparatui nekenkia. Laikant šaldytuve, koncentrate gali atsirasti nuosėdų, tačiau kambario temperatūroje jos ištirpsta flakoną šiek tiek pakračius arba net nepakračius. Jeigu koncentratas drumstas arba nuosėdos neištirpsta, vartoti negalima.
6.5. Pakuotė
Anzatakso koncentratas supiltas į 5 ml, 25 ml arba 50 ml skaidraus stiklo flakonus (Onco-Tainâ), kurie užkimšti elastomeriniu kamščiu.
Šaliai gali būti tiekiamos ne visų rūšių pakuotės.
6.6. Vartojimo, elgesio su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija
Elgesio su vaistu taisyklės
Paklitakselis yra citotoksinis preparatas nuo vėžio, todėl su juo, kaip ir kitais toksinį poveikį sukeliančiais preparatais, reikia elgtis atsargiai. Anzatakso koncentratą turi skiesti patyręs medikas aseptinėmis sąlygomis ir tam skirtoje vietoje. Būtina mūvėti apsauginėmis pirštinėmis ir saugotis, kad vaisto nepatektų ant odos ar gleivinės. Jei jo patenka ant odos, reikia tuoj pat nuplauti vandeniu ir muilu. Dėl lokalaus poveikio gali atsirasti dilgčiojimas, deginimas ir paraudimas. Vaisto patekus ant gleivinės, ją būtina nuplauti dideliu kiekiu vandens. Medikamento įkvėpus, gali atsirasti dusulys, krūtinės skausmas, gerklės deginimas ir pykinimas.

Tirpalo infuzuoti į veną ruošimas Tirpale esančiam makrogolglicerolio ricinoleatui liečiantis su plastmasiniais polivinilchloridiniais infuzijų indais, gali išsiskirti di-(2-etilheksil)ftalato. Išskiriamas kiekis priklauso nuo makrogolglicerolio ricinoleato koncentracijos dydžio ir sąlyčio su plastmase trukmės. Vadinasi, anzataksą reikia laikyti induose, pagamintuose iš stiklo, polipropileno ar poliolefino, ir infuzuoti infuzijų sistema, kurioje nėra polivinilchlorido.
Kad nesuirtų flakonų kamštis ir dėl to koncentratas neprarastų sterilumo, vaistą skiedžiant negalima naudoti citostatikų infuzijai skirtų adatų (Chemo-Dispensing Pin) ar panašių priemonių.
Prieš infuziją anzatakso koncentratą būtina aseptinėmis sąlygomis atskiesti tiek, kad paruošto tirpalo koncentracija būtų 0,3 – 1,2 mg/ml, vienu iš šių skysčių:
Atskiesto tirpalo tinkamumo laikas nurodytas 6.3 skyriuje “Tinkamumo laikas”.
Būtina pažiūrėti, ar paruoštame tirpale nėra kietųjų dalelių ir ar nepakitusi spalva.
Atskiestas tirpalas gali tapti drumstas. Drumstis priklauso nuo pagalbinių koncentrato medžiagų, dėl jos vaisto aktyvumas nekinta. Paruoštas tirpalas infuzuojamas sistema su intralinijiniu filtru, kurio membranos angelės yra ne didesnės kaip 0,22 mikronai. Per dirbtinę intraveninę sistemą su intralinijiniu filtru infuzuojamo tirpalo aktyvumas labai nesumažėjo. Naudojant filtrų įrangą su trumpais polivinilchloridu dengtais įtekėjimo ir (ar) ištekėjimo vamzdeliais (pvz., IVEX – 2 ®), daug di-(2-etilheksil)ftalato neišsiskyrė.
Infuzijos metu, dažniausiai baigiantis 24 valandų infuzijai, anzatakso tirpale kartais gali atsirasti nuosėdų. Nors jų atsiradimo priežastis nenustatyta, tačiau manoma, jog tikriausiai ji susijusi su atskiesto tirpalo persotinimu. Kad precipitacijos pavojus sumažėtų, atskiestą anzatakso tirpalą reikėtų infuzuoti kiek galima greičiau, be to, jo nereikėtų per daug maišyti ar kratyti. Prieš infuziją būtina praplauti infuzijų sistemą. Infuzijos metu tirpalą reikia reguliariai apžiūrėti. Jeigu jame atsiranda nuosėdų, infuziją būtina nutraukti.

Likučių naikinimas Priemones, naudotas anzatakso koncentratui skiesti ir atskiestam tirpalui infuzuoti arba besilietusias su vaistu, būtina sunaikinti laikantis šalyje galiojančių darbo su citotoksinėmis medžiagomis taisyklių.
7. registravimo liudijimo turėtojas
Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire
Cv31 3rw
Jungtinė Karalystė

8. registravimo liudijimo numeris
03/8157/7
9. pirmojo registravimo arba perregistravimo data
2003 10 02
10. teksto peržiūros data
2009-11-05